Exposição do medicamento Ondansetrona (Vonau) no primeiro trimestre e riscos de malformações cardíac


 

O Ondansetrona (VONAU) é um agente antiemético autorizado para o controle de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia e radioterapia citotóxica, bem como para a prevenção e tratamento de náuseas e vômitos no pós-operatório.

Entretanto, dados da literatura e a notificação de suspeitas de reações adversas mostram que também é prescrito, fora de sua indicação autorizada, para o tratamento da hiperêmese gravídica e formas mais leves de náusea e vômito associados à gravidez.

O primeiro estudo concluiu defeitos de fechamento orofacial em nascimentos de descendentes de mulheres expostas.

O segundo estudo conclui que o risco de anormalidades cardíacas, principalmente defeitos septais, foi maior no grupo de filhos de mães que receberam ondansetrona durante o primeiro trimestre.

Por fim a Agência Espanhola de Medicamentos notifica que o medicamento ondansetrona não está indicado no tratamento de mulheres grávidas e este uso deve ser evitado, especialmente durante o primeiro trimestre da gravidez.

Como farmacologista especialista em farmacogenética, uma informação importante que posso passar é que o medicamento Vonau é metabolizado por várias enzimas de biotrasnformação, incluindo CYP1A1 , CYP1A2, CYP3A e CYP2D6.

Sabe-se que o gene CYP2D6 possui mais de 90 variações alélicas que determina o fenótipo do indivíduo, ou seja, carateriza o fenótipo em metabolizador lento, ultra-rápido, normal e intermediário. Essa variabilidade da atividade do CYP2D6 pode afetar a farmacocinética do ondansetrona, afetando sua eficácia e impactando no desenvolvimento do bebê.

Por exemplo vamos imaginar que a mamãe realizou o exame farmacogenético e esse exame apontou uma variação no gene CYP2D6 *4/*4 que corresponde a metabolização lenta, esse medicamento terá uma maior exposição no organismo e será agravado devido as alterações fisiológicas gestacionais que aumentará a concentração plasmática e poderá causar risco de toxicidade devido a redução das enzimas plasmáticas como albumina.

Além da variação farmacogenética do CYP2D6, a via de sinalização ou processo de metabolização do medicamento ondasetrona está relacionada com outros genes como ABCB1 e HTR3A que também possuem diversas variações genéticas que implicam na eficácia e toxicidade.

O Ondasetrona é antagonistas do receptor da serotonina um de primeira geração que se liga ao 5-HT 3 receptor. Estudos sugerem que a variabilidade do gene HTR3A que codifica a subunidade 5-HT3A do receptor 5-HT3 pode afetar também o metabolismo do fármaco.

Precisamos ficar atentos às individualidades genéticas e variações genéticas que impactam a resposta terapêutica e são amplificadas durante o período gestacional.


Referências

Huybrechts KF et al. Association of Maternal First-Trimester Ondansetron Use With Cardiac Malformations and Oral Clefts in Offspring. JAMA. 2018 Dec 18; 320 (23): 2429-2437. DOI:[10.1001/jama.2018.18307

Zambelli-Weiner A et al. First Trimester Ondansetron Exposure and Risk of Structural Birth Defects. Reprod Toxicol. 2019 Jan; 83: 14–20. DOI: [10.1016/j.reprotox.2018.10.010]


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