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Farmacogenômica: O futuro no tratamento do diabetes?


A farmacogênomica é o estudo das variações genéticas de enzimas que metabolizam os fármacos e de como estas variações interagem na síntese de fenótipos relacionados com as drogas, tais como resposta à terapia e /ou toxicidade (1).

Clinicamente, a farmacogenômica é capaz de mapear os fatores genéticos que explicam a variabilidade individual na resposta aos medicamentos, identificando aqueles com maior probabilidade de beneficio e menor probabilidade de reações adversas ou toxicidade nos pacientes, com base na sua composição genética (1, 2).

Pesquisas sobre genes e medicamentos relevantes para uma ampla gama de doenças têm contribuído para o entendimento da base genética de respostas individuais às drogas.

Um exemplo clássico de variabilidade na resposta glicêmica e nas características farmacocinéticas (PK) e farmacodinâmicas (PD) é a metformina. Em termos de farmacocinética, a metformina não é metabolizada e é excretada inalterada na urina, com meia-vida de aproximadamente 5h. A variabilidade farmacocinética da metformina é incomumente alta para um fármaco eliminado. As concentrações plasmáticas médias da metformina variam entre 0,4 e 1,3 mg/ l para uma dose de 1000 mg duas vezes ao dia (3).

A variabilidade farmacocinética contribui para a variação em resposta à metformina: vários grupos de pesquisa observaram relações dose-resposta com níveis de glicose plasmática em jejum e HbA1c. Esta variabilidade da resposta é substancial, mais de 30% dos pacientes que receberam metformina são classificados como fracos respondedores (3).

Características étnicas também influenciam as abordagens no tratamento do Diabetes Mellitus. Por exemplo, indivíduos com ascendência africana parecem ter uma melhor resposta glicêmica à metformina quando comparados com indivíduos de origem europeia (4). Já os inibidores de DPP-4 apresentam uma melhor eficácia de redução da glicose nos asiáticos do que em outros grupos étnicos (4).

A medicina personalizada visa direcionar melhor a intervenção terapêutica ao indivíduo para maximizar o benefício e minimizar possíveis danos. Sabemos que o diabetes tipo 2 (DM2) é uma doença heterogênea do ponto de vista genético, fisiopatológico e clínico. Assim, a resposta a qualquer medicação antidiabética pode variar consideravelmente entre os indivíduos (4).

Na prática clínica atual, uma abordagem personalizada é baseada apenas no fenótipo, levando em consideração as características individuais do paciente e da doença (4). Acredita-se que se houver uma abordagem com uma contribuição da farmacogenética e farmacogenômica para a terapia personalizada, será possível um melhor tratamento individualizado do DT2 (4).

Nos últimos anos, muitas pesquisas foram realizadas para identificar as variantes genéticas e genotípicas dos SNPs (Single Nucleotide Polymorphism) que influenciam a farmacocinética, a farmacodinâmica e, por fim, a resposta terapêutica dos fármacos antidiabéticos orais (4).

As variantes incluídas estão localizadas em genes pertencentes a três categorias principais: genes envolvidos no metabolismo e transportadores de drogas que influenciam a farmacocinética; genes que codificam alvos e receptores de fármacos relacionados a farmacodinâmica; e genes envolvidos na via causal da diabetes são capazes de modificar os efeitos dos agentes antidiabéticos (4).

Assim, diversas variantes genéticas podem afetar tanto a farmacocinética quanto a farmacodinâmica dos fármacos antidiabéticos orais (4).

Portanto, podemos concluir que os avanços na tecnologia de genómica na última década colocaram a revolução farmacogenômica na vanguarda da futura medicina de precisão na prática clínica. Descobertas de novas variações genéticas nos transportadores de drogas, alvos de drogas, proteínas efetoras e enzimas metabolizadoras na forma de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) fornecem informações relevantes sobre os fenômenos biológicos que contribuem para um tratamento efetivo, seguro e com menor risco de toxicidade (4).

Referências:

  1. Pilgrim, J. L., Dimitri Gerostamoulos, and Olaf H. Drummer. "Review: Pharmacogenetic aspects of the effect of cytochrome P450 polymorphisms on serotonergic drug metabolism, response, interactions, and adverse effects." Forensic science, medicine, and pathology 7.2 (2011): 162-184

  2. Crews KR, Hicks JK, Pui C-H, Relling MV, Evans WE. Pharmacogenomics and individualized medicine: Translating science into practice. Clinical pharmacology and therapeutics. 2012;92(4):467-475

  3. Goswami S, Yee S, Stocker S, et al. Genetic Variants in Transcription Factors Are Associated With the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Metformin. Clinical pharmacology and therapeutics. 2014;96(3):370-379. doi:10.1038/clpt.2014.109

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